Farmaco sperimentale per Alzheimer attiva recettore chiave nel cervello

Un farmaco sperimentale per la malattia di Alzheimer, denominato VG-3927, ha superato i primi test clinici in una sperimentazione condotta su 115 partecipanti, tra volontari sani e pazienti con la malattia. Il composto, somministrabile per via orale, è stato progettato per attivare le cellule immunitarie del cervello, con un bersaglio specifico nel recettore TREM2, presente sulla microglia. I risultati indicano una buona tollerabilità e la capacità del farmaco di raggiungere il sistema nervoso centrale, senza dimostrare effetti diretti sulle capacità cognitive o sulla riduzione delle placche amiloidi.

Meccanismo d’azione e interazione con il recettore TREM2

Il farmaco VG-3927 agisce sul recettore TREM2, un componente chiave delle cellule immunitarie del cervello, dette microglia, che partecipano alla protezione dei neuroni e alla rimozione di materiale cellulare dannoso. I ricercatori hanno osservato una riduzione della concentrazione di TREM2 solubile nel liquido cerebrospinale, proporzionale alla dose somministrata, un indicatore dell’interazione del farmaco con il bersaglio biologico. Inoltre, il composto ha mostrato una buona capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale, con un rapporto tra la concentrazione nel liquido cerebrospinale e quella plasmatica libera pari a 0,91.

La ricerca ha anche evidenziato una differenza rispetto a un anticorpo diretto contro TREM2: mentre la piccola molecola riusciva ad attivare la microglia nelle aree circostanti le placche amiloidi, l’anticorpo utilizzato nello studio non mostrava lo stesso effetto. Questo suggerisce una diversa modalità d’azione tra le due terapie. Gli autori ipotizzano che gli anticorpi possano essere intercettati dalla forma solubile del recettore TREM2, limitando la loro efficacia.

Procedura e risultati del trial di fase 1

Lo studio di fase 1, randomizzato e in doppio cieco, ha valutato la tollerabilità e la distribuzione del farmaco in 115 partecipanti, con dosi crescenti fino a 140 milligrammi. Il farmaco è risultato ben tollerato e le analisi farmacocinetiche hanno indicato caratteristiche compatibili con una somministrazione una volta al giorno. Tuttavia, non è stato dimostrato che VG-3927 riduca le placche amiloidi, migliori la memoria o rallenti il deterioramento cognitivo. Il trial era finalizzato a valutare la tollerabilità, la distribuzione del farmaco e l’attività sul bersaglio molecolare, non gli effetti sulle capacità cognitive. I ricercatori hanno inoltre rilevato una riduzione della concentrazione di TREM2 solubile nel liquido cerebrospinale, proporzionale alla dose somministrata, un effetto osservato in tutti i gruppi di partecipanti, comprese le persone con Alzheimer.

Questi risultati sostengono la prosecuzione dello sviluppo clinico del composto, ma non costituiscono una prova di efficacia contro la malattia. Per stabilire se l’attivazione di TREM2 possa tradursi in un beneficio terapeutico saranno necessarie ulteriori sperimentazioni cliniche. VG-3927 appartiene a una classe di piccole molecole progettate per attivare il recettore TREM2, con un meccanismo d’azione che interagisce con le regioni transmembrana di TREM2 e della proteina associata DAP12, favorendo la formazione di complessi recettoriali e l’attivazione dei segnali intracellulari.